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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“用进废退” 何冰选择开掘自己******

　　何冰说自己是那种一拍脑门就把事做了的人，2018年自导自演的《陌生人》被大家知道时已经开始排练，今年这部《代价》更是直接传出了1月11日登台国家大剧院的消息。相隔4年，没有漫长的等待和准备，何冰说，就是偶然间看到了这个剧本，一拍脑门就开干了。

　　坐下来对词 根基是热爱

　　阿瑟·米勒的《代价》不仅从未被搬上过国内的舞台，甚至在其众多剧本中也并非知名度高的大经典，可何冰看后内心却极其想排。“从好剧本到付诸行动之间总是隔着一个‘机缘’，我们在生活中约一顿饭都不容易，更别说做一个戏了，但没想到真的就约成了。在过去的一年还有一个能成事的因素就是有大把的时间，这些因素凑到一起就转化成了一个利好。”

　　于是，何冰开始“忽悠”人，无论是弟弟何靖，还是剧院的同事周帅，甚至曾经在影视剧中合作过的冯文娟，给大家看了剧本，每个人都很喜欢。“大家就真的坐下来对词了，根基就是热爱。”

　　这4年中虽然也遇到过其他的剧本，但作为和阿瑟·米勒自身经历有着极高相似度的一部作品，剧本最打动何冰的是“戏本身很中式”。“我不了解西方文化的精髓，我只能根据自己的体验去读解它，这个戏说的恰是全人类都面临的问题。表面呈现的是哥俩如何分一堂家具，但又远远不止这个表象。剧作把我们所能面对的人物关系都写到了，父母、姐妹、兄弟、朋友、上下级等等。更有趣的是还把几个演员放在不一样的年龄段和阅历中进行表达，三位男演员代表着那群很努力的人。每个人都追求圆满丰盈，于是人跟自我的矛盾就出现了，而这个矛盾基本就是无解的。”

　　依然会犯上一次的错误

　　从翻译本到舞台本，何冰和翻译一句一句推敲，尽可能摆脱书面化的语言，但何冰也毫不讳言，“我依然会犯上一次的错误。《陌生人》时，他们老说我演的是一个北京老头儿，尽管过了4年，我依然没能解决这个问题，我还是没能演一个法国老头儿，只是尽可能不去说戏剧化、书面化的语言。”

　　虽然这次照旧没能演一个美国的中年人，但剧本却和4年前的《陌生人》有着某种近似，“我不是主动选择，一个剧本打动你一定是有原因的，从戏的角度来说，我们是服务于观众的，这就需要一个通感，在中国文化的土壤中亲情关系是最重要的，家庭关系恰恰可以建立这个通感，通感之上再去探讨价值观。”

　　虽然是一出喜剧，但何冰说，“虽然阿瑟· 米勒说剧本里没有好坏，只是价值选择不同，但我们在舞台上还是会有偏向，我自己认为其实没有真相，我们不过是在努力寻求真相而已。”

　　我心中的英雄还是演员

　　时隔4年，面对导演手法上是否精进的疑问，何冰直言，“没有进步，我也没有用4年的时间专攻导演术，我依然那么匮乏，依然不会，因为我根本就不想学。我心中的英雄还是演员，我对导演那把椅子没什么兴趣。导演和演员只是分工不同，没有高低之分。我对导演的理解不是要强加自己的想法，恰恰是鼓励你去呈现，生活中我们都要按照自己的活法去生活，舞台上也是如此。导演应该激发和保护每一个个体的热情，集体商榷一个方向后，每个人都按自己的方式，集体奔那去。”

　　从《陌生人》到《代价》，何冰的戏似乎很难用是否现实主义来定义，在他看来，“我的根基是现实主义，但我又是林兆华先生训练出来的演员，老爷子的精髓我学不来，这么多年我一直想向他学的就是胆儿大一点。戏剧第一位的是‘假定性’，如果对这三个字没有透彻的理解，你将寸步难行。而且观众走进剧场，也绝不是来寻求物质真实的，因此这中间的自由度是很大的。阿瑟·米勒被称为良心作家，我们也得干得有良心。”不过，自导自演大多数时间是看不见自己的，“没有一双冷静的眼睛去帮你审视，也是某种缺失。”

　　狗熊掰棒子 重要的是过程

　　4年前的《陌生人》只在北京演了几场，没有巡演，也是何冰自己的选择。做戏不为挣钱，何冰确实有点任性。在他看来，这个过程就是“享受”。“从小家里人说我狗熊掰棒子，以前觉得这是贬义，什么也没留下，我却觉得是一个好词，重要的难道不是掰的过程吗。《陌生人》虽然只演了几场，但那不是历练、不是美好的回忆吗？”

　　不过时隔4年，对于何冰而言，虽有坚持亦有观念的改变。尚在排练阶段，何冰就已经接到了十几个邀约巡演的电话，这一次，他没有拒绝，但到目前为止也没有答应，“我得跟观众碰一碰再决定，观众说够看，咱就试试。”

　　改变的除了对巡演的态度，何冰还完成了从单一的话剧演员到朗读者、演讲者，甚至综艺中表演老师的转变，对他而言也并不容易。“年长了几岁，这两年思想方式也变了。以前我受的教育告诉我，每一行都会神化自己，比如戏剧是高大上的，总觉得我不能怎样，现在这个思维方式变了，一个人逃不掉的4个字是‘用进废退’，以前那种傲慢是不可取的，所以我决定把自己‘用进废退’。时代更迭越来越快，这或许就是对自己的一个开掘。”

　　文/本报记者 郭佳 统筹/满羿

　　摄影/本报记者 刘畅

　　剧照供图/赵彤 苑晓辉

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）